Los investigadores identificaron que la regeneración de la aleta caudal del pez cebra se guía por gradientes de actividad de Erk, una señal celular que registra cuánto tejido debe recuperarse después de una amputación y orienta el retorno al tamaño original.
El estudio, publicado en Nature Physics y divulgado por Phys.org, fue realizado por investigadores del Centro Médico de la Universidad de Duke, el Instituto Morgridge para la Investigación y la Universidad de Wisconsin-Madison.
El equipo examinó cómo el pez cebra regenera una aleta amputada hasta recuperar su tamaño original, sin que el tejido crezca en exceso. Esta capacidad está relacionada con la memoria posicional, un mecanismo que permite a las células responder a información sobre la ubicación y las dimensiones del tejido que deben reconstruir.
A diferencia de los mamíferos, el pez cebra y las salamandras pueden volver a formar apéndices importantes tras una amputación. Hasta ahora se conocían varias proteínas involucradas en este proceso, aunque no estaba claro de qué modo se coordinaban para detener el crecimiento en el momento preciso.
La señal de crecimiento se concentra en la punta de cada radio
La aleta caudal está formada por entre 16 y 18 radios óseos delgados, estructuras de sostén, separadas por tejido blando. Tras la amputación, cada uno se regenera de manera independiente. Los que perdieron una porción mayor crecen con más rapidez, por lo que recuperan su extensión original casi al mismo tiempo.
El equipo estudió la proteína quinasa regulada por señales extracelulares (Erk), que responde a estímulos externos y participa en la división, el movimiento y el crecimiento celular. Entre los factores que pueden activarla se encuentra el factor de crecimiento de fibroblastos (Fgf), relacionado con la regulación de distintos procesos celulares.
Los investigadores se enfocaron en la proteína Erk porque ya se sabía que regula la proliferación celular, el proceso mediante el cual las células se multiplican. Esta función es fundamental durante la regeneración, ya que permite producir nuevas células óseas para reemplazar el tejido perdido tras la amputación.
Luego de la lesión, se forma una capa de piel sobre la herida que libera Fgf. Más tarde aparece una zona de crecimiento en la punta de cada radio. Allí se reúnen principalmente células óseas cercanas al corte, llamadas osteoblastos, que regresan temporalmente a un estado menos especializado antes de desplazarse hacia el área en reparación.
La fluorescencia permitió seguir la regeneración celular
Para observar el proceso en detalle, los científicos emplearon peces cebra modificados genéticamente, cuyas células podían iluminarse bajo el microscopio. Los marcadores fluorescentes distinguieron los osteoblastos, las células que se dividen, la actividad de Erk y las células cutáneas que producen Fgf.
Las amputaciones retiraron entre 0,7 y aproximadamente 4 milímetros por radio. Los animales fueron observados vivos durante cerca de dos semanas con microscopía de alta magnificación. Las imágenes sucesivas permitieron reconstruir la evolución completa de cada estructura ósea.
Al cuarto día, cuando el tejido nuevo ya tenía una base, una zona media y una punta identificables, los investigadores modificaron con láser el color de grupos celulares para seguirlos durante las siguientes 24 horas. El procedimiento mostró que solo las células ubicadas en el extremo del tejido nuevo se expandían y aumentaban en número.
La división celular explicó cerca del 83% del alargamiento del hueso. Además, las células con mayor actividad de Erk tendían a multiplicarse más, independientemente de la cantidad de tejido retirado. Cuando los investigadores bloquearon esta proteína, se detuvieron tanto la división celular como el crecimiento de los radios óseos.
Erk funciona como una regla que mide el crecimiento pendiente
A lo largo de cada radio se formó un gradiente: la actividad de Erk fue mayor en la punta y menor cerca del punto donde se realizó el corte. Conforme la aleta se extendía, el gradiente se alargaba y perdía intensidad, aunque conservaba su forma general.
“Descubrimos que los gradientes de actividad de Erk actúan como reglas durante la regeneración de las aletas”, señalaron los autores. Según su explicación, estas señales registran el crecimiento ya realizado e indican cuánto falta para completar la recuperación.
La fuente del patrón estuvo en las células cutáneas productoras de Fgf de la punta. Su actividad fue breve e intensa, con un máximo alrededor del tercer día, y su cantidad se correspondió con el volumen de aleta eliminado. Al bloquear el receptor de Fgf, también se inhibieron la activación de Erk, la división celular y el crecimiento.
Los modelos elaborados plantean que la señal no se extiende principalmente por difusión, un mecanismo en el que las moléculas se dispersan desde una zona de mayor concentración a otra menor. En cambio, viaja con el tejido que crece mediante advección, un transporte asociado al movimiento del propio tejido, y luego se disipa lentamente.
Los mutantes de aleta larga revelan fallas en el control del tamaño
Los investigadores repitieron las pruebas en mutantes de aleta larga, peces con un crecimiento excesivo en esa estructura. En ellos, el número de células que producían Fgf no se ajustó a la cantidad extirpada, aunque sí anticipó cuánto volvería a crecer la aleta.
En esos mutantes, la actividad de Erk disminuyó con menor rapidez, una diferencia que podría explicar el exceso de tejido. Para los autores, los resultados apuntan a que la memoria del tamaño se establece en la respuesta temprana a la lesión y no necesariamente se almacena en la aleta antes de que ocurra el daño.
Los especialistas explicaron que una célula determinada “no necesita ‘saber’ cuánto tejido se cortó; más bien, una célula determinada simplemente necesita ‘seguir’ las instrucciones ya codificadas durante la etapa inicial de la regeneración”.
El trabajo no determina cómo las células de la piel que producen Fgf ajustan su número a la porción de aleta retirada. Los científicos también señalaron que será necesario estudiar otros tejidos de la aleta, como la epidermis y los fibroblastos mesenquimales, para entender cómo controlan el tamaño durante la reparación.
