La ataxia de Friedreich es una enfermedad hereditaria poco frecuente que daña de forma progresiva el sistema nervioso y el corazón.
Sus síntomas son pérdida de coordinación, dificultad para caminar y complicaciones cardíacas. Suelen aparecer en la adolescencia y afectan a aproximadamente una de cada 50.000 personas.
Ahora, un equipo de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania en los Estados Unidos encontró una pista nueva sobre por qué el gen central de esta enfermedad deja de funcionar.
El hallazgo, publicado en la revista Molecular Cell, sugiere que el problema no está únicamente en la mutación genética conocida, sino también en el lugar físico donde ese gen queda atrapado dentro del núcleo celular.
El gen FXN, atrapado en el borde del núcleo
El núcleo de una célula es como una habitación donde el ADN está cuidadosamente organizado en el espacio. Los genes ubicados cerca del borde de esa habitación tienden a apagarse, mientras que los que ocupan el centro suelen permanecer activos.
En personas con ataxia de Friedreich, el gen FXN —responsable de producir una proteína llamada frataxina, fundamental para el sistema nervioso y el corazón— aparece con mayor frecuencia en esa zona periférica.
Esa ubicación, según los investigadores, no es casualidad: refuerza el silenciamiento del gen y agrava sus bajos niveles de actividad, más allá del daño que ya produce la mutación en el ADN.
Los científicos identificaron dos mecanismos que determinan dónde se ubican los genes dentro del núcleo. El primero es la cohesina, un complejo de proteínas que organiza el ADN: cuando actúa de forma desregulada, arrastra los genes y los deja inactivos.
El segundo es la transcripción, el proceso por el cual un gen se lee para fabricar ARN, el primer paso en la producción de proteínas. Si la transcripción disminuye, el gen también tiende a migrar hacia el borde del núcleo, lo que profundiza aún más su silenciamiento.
La reactivación del gen
Con herramientas basadas en CRISPR, el equipo manipuló ambos mecanismos en células de pacientes y observó los efectos sobre la posición del gen FXN.
Al reducir la actividad de la cohesina, el gen se alejó del borde del núcleo, regresó hacia el interior y sus niveles de expresión aumentaron de forma notable, aunque la mutación en el ADN permaneció intacta.
“Estos resultados sugieren que el silenciamiento génico en la ataxia de Friedreich se ve reforzado por la posición que ocupa el gen dentro del núcleo”, afirmó Ashley Karnay, investigadora posdoctoral y autora principal del estudio. “Al modificar esa posición, podemos restaurar parcialmente la actividad del gen FXN en células enfermas”, agregó.
Los investigadores describen esta dinámica como si fuera el control de brillo de una pantalla: no es un interruptor que enciende o apaga de golpe, sino un mecanismo que gradúa de forma continua tanto la posición como la actividad de los genes.
La cohesina y la transcripción actúan como las perillas de ese sistema, y cuando alguna se desregula, el gen puede quedar atrapado en silencio.
“La actividad génica y la maquinaria que pliega el ADN funcionan juntas como controles ajustables para determinar dónde viven los genes dentro del núcleo y si pueden funcionar correctamente”, explicó Rajan Jain, profesor de Investigación Cardiovascular y autor principal del estudio.
El hallazgo es preliminar y aún no se traduce en un tratamiento disponible, pero señala a la organización física del ADN como un factor que interviene en la enfermedad y abre una vía de investigación concreta.
El trabajo contó con financiamiento de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), la Asociación Estadounidense del Corazón y la Alianza de Investigación sobre la Ataxia de Friedreich, entre otras instituciones.
