La administración de vacunas de ARNm contra la COVID-19 podría incrementar las probabilidades de supervivencia en pacientes con ciertos tipos de cáncer que reciben inmunoterapia, según un estudio publicado en Nature.
Los autores principales de la investigación, Adam Grippin, médico científico en inmunoterapia contra el cáncer en el Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, y Christiano Marconi, candidato al doctorado en inmunoterapia en la Universidad de Florida, señalaron en una nota de The Conversation, que las vacunas de ARNm que salvaron millones de vidas durante la pandemia podrían activar el sistema inmunitario para combatir tumores, incluso cuando el ARNm no está específicamente diseñado para atacar el cáncer.
Antes de la pandemia, en 2016, Elías Sayour, —también firmante del estudio— y su equipo del Departamento de Neurocirugía, Centro Preston A. Wells, Jr. para la Terapia de Tumores Cerebrales, de la Universidad de Florida, había evidenciado que el ARNm podía entrenar al sistema inmunológico para atacar tumores sin importar si la información genética correspondía a componentes cancerígenos. Basándose en esta observación, los investigadores plantearon la hipótesis de que las vacunas de ARNm desarrolladas para el virus SARS-CoV-2 tendrían también un efecto antitumoral.
El estudio retrospectivo incluyó los datos clínicos de más de 1.000 pacientes con melanoma y cáncer de pulmón en estadios avanzados, todos sometidos a inmunoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitario. Este tipo de inmunoterapia busca bloquear proteínas que las células tumorales utilizan para evadir la acción del sistema inmunológico.
“Sorprendentemente, los pacientes que recibieron la vacuna contra la COVID-19 basada en ARNm de Pfizer o Moderna dentro de los 100 días de haber iniciado la inmunoterapia tenían más del doble de probabilidades de estar vivos después de tres años en comparación con aquellos que no recibieron ninguna de las vacunas”, aseguraron Grippin y Marconi en The Conversation.
El beneficio se detectó especialmente en quienes padecen tumores generalmente poco sensibles a la inmunoterapia. En estos pacientes, la mejora observada en términos de supervivencia general a tres años alcanzó una magnitud casi cinco veces mayor respecto al grupo no vacunado. Los autores detallaron que estos resultados se mantuvieron consistentes aun tras tomar en cuenta la gravedad inicial de cada caso y la existencia de otras patologías relevantes.
Para analizar los mecanismos responsables de esta mejoría, se recurrió a modelos animales. Los investigadores explicaron que las vacunas de ARNm emiten una señal de alarma que propicia una activación robusta del sistema inmune, ayudando a identificar y destruir células cancerosas y superando estrategias utilizadas por los tumores para esquivar las defensas inmunológicas.
“Cuando se combinan, las vacunas y los inhibidores de puntos de control inmunitario se coordinan para liberar todo el poder del sistema inmunitario para matar las células cancerosas”, explicaron Grippin y Marconi.
La inmunoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitario ha cambiado el paradigma del manejo del cáncer avanzado en la última década, aunque enfrenta limitaciones en tumores llamados “fríos”, caracterizados por su capacidad para ocultarse del sistema inmune.
Los hallazgos del nuevo estudio sugieren que las vacunas de ARNm podrían proporcionar el estímulo necesario para activar estos tumores. Los propios autores afirmaron que “las vacunas de ARNm podrían proporcionar la chispa que el sistema inmunitario necesita para activar estos tumores ‘fríos’”.
El artículo publicado en Nature detalla que en los modelos preclínicos, la administración de vacunas de ARNm contra el SARS-CoV-2 resultó en un marcado aumento en la producción de interferón tipo I, una citocina fundamental en la preparación de las células inmunitarias para atacar el cáncer.
Se comprobó que la eficacia máxima solo se registró cuando las vacunas se emplearon junto a inmunoterapia, en tumores considerados inmunológicamente fríos. En humanos, los investigadores constataron correlatos biológicos similares, con aumento de interferón tipo I, mayor activación de células inmunitarias y expresión reforzada de la proteína PD-L1 en los tumores.
Al examinar la evolución clínica de los pacientes, el análisis mostró que quienes recibieron la vacuna de ARNm contra la COVID-19 dentro de los primeros 100 días tras el inicio de la inmunoterapia mostraron una mediana de supervivencia general de 37,3 meses para el cáncer de pulmón, muy superior a los 20,6 meses de quienes no se vacunaron en ese rango temporal.
Entre quienes padecían melanoma metastásico, la mediana de supervivencia general alcanzó 26,67 meses en los vacunados, mientras que el grupo de no vacunados no llegó a establecer una mediana definida en el período de seguimiento. A los tres años, la supervivencia fue de 55,7 % entre los pacientes vacunados, contra 30,8 % entre quienes no recibieron la vacuna en cáncer de pulmón, y de 67,6 % contra 44,1 % para melanoma metastásico.
Adicionalmente, la aplicación de las vacunas de ARNm contra la COVID-19 se asoció a un aumento del 24 % en la puntuación de PD-L1 en muestras tumorales de cáncer de pulmón, y un 29 % más de probabilidades de alcanzar el umbral clínico del 50 % en dicha puntuación, referencia utilizada para determinar la elegibilidad de los pacientes a ciertas inmunoterapias. Los investigadores subrayaron que estos efectos no fueron observados en pacientes que recibieron otras vacunas, como la antigripal o la antineumocócica.
Los experimentos en animales confirmaron que la combinación de vacunas de ARNm y bloqueo de PD-L1 inhibió el crecimiento tumoral en mayor medida que cualquiera de los dos tratamientos por separado. Cuando se bloqueó la acción del interferón tipo I, el efecto antitumoral desapareció por completo, lo que respalda la función central de esta citocina. Modificaciones específicas del ARNm en los modelos animales evidenciaron que la capacidad de estimular el sistema inmune puede incrementarse aún más alterando ciertos componentes químicos del mensaje genético.
En voluntarios sanos, la vacunación con ARNm contra la COVID-19 produjo un aumento transitorio, pero muy marcado de los niveles plasmáticos de interferón alfa —hasta 280 veces por encima del nivel inicial a las 24 horas—, junto con activación notable de células específicas del sistema inmune, efectos que desaparecieron en el lapso de una semana.
Un aspecto resaltado por Grippin y Marconi es que, frente a las complejas y costosas terapias personalizadas basadas en vacunas para el cáncer, las vacunas de ARNm contra la COVID-19 se encuentran disponibles a gran escala y pueden administrarse en cualquier momento del tratamiento inmunoterapéutico. Según explicaron, “esta intervención de amplia disponibilidad y bajo costo podría extender los beneficios de la inmunoterapia a millones de pacientes que, de otro modo, no se beneficiarían de esta terapia”.
El equipo planea avanzar con un ensayo clínico nacional en Estados Unidos, en pacientes con cáncer de pulmón, en el cual los participantes serán asignados aleatoriamente a recibir o no la vacuna de ARNm contra la COVID-19 en paralelo al tratamiento inmunoterapéutico estándar.
El objetivo será determinar si la administración de estas vacunas debe incorporarse como parte del tratamiento regular en estos casos. “Esperamos que este enfoque ayude a muchos pacientes que reciben inmunoterapia, especialmente a aquellos que actualmente carecen de opciones terapéuticas eficaces”, expresaron los autores.
Los autores enfatizaron que, aunque estos resultados abren una nueva vía de investigación, la evidencia sobre el potencial de las vacunas de ARNm como adyuvantes para la inmunoterapia contra el cáncer todavía se encuentra en etapa preliminar. La validación definitiva dependerá de los resultados del próximo ensayo clínico antes de considerar cambios en las prácticas clínicas habituales.