* Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.
En 2020, mientras científicos de todo el mundo se apresuraban a comprender la COVID-19, el profesor Roy Bar-Ziv y su equipo del Instituto de Ciencias Weizmann comenzaron a desarrollar un chip de ADN que no solo podría mostrar rápidamente cómo responde nuestro sistema inmunológico a este coronavirus, sino que también abriría nuevas posibilidades para responder rápidamente a futuros brotes virales.
El biochip acelular, genéticamente programado y descrito recientemente en Nature Nanotechnology, puede sintetizar, mapear y analizar proteínas rápidamente, lo que permite determinar cómo interactúan los anticuerpos con los virus. Proporciona datos con mayor rapidez que los métodos convencionales y revela a qué fragmentos virales se dirigen los anticuerpos y con qué intensidad se unen a ellos.
“Durante la pandemia, nos dimos cuenta de que las herramientas desarrolladas por nuestro laboratorio podrían reutilizarse para explorar virus y volverse inmediatamente relevantes”, dice Bar-Ziv.
Estudiar cómo reacciona el sistema inmunitario a un virus es una tarea más compleja que una prueba diagnóstica rápida que revele si una persona está infectada con ese virus o no. Para comprender qué anticuerpos reconocen un virus y con qué fuerza se unen a él, los investigadores suelen producir cada proteína viral por separado, purificarla y luego analizarla con anticuerpos, un proceso que puede tardar días o incluso semanas. Algunos laboratorios utilizan canales de fluidos en miniatura que aceleran las pruebas, pero estas configuraciones son complejas y requieren bombas y tubos precisos.
El biochip creado por el equipo de Bar-Ziv ofrece una forma mucho más sencilla de realizar las pruebas. El método no requiere bombas ni tubos y se adapta rápidamente a un nuevo virus. Su desarrollo fue dirigido por la Dra. Shirley Daube, científica sénior, junto con los Dres. Aurore Dupin y Ohad Vonshak, del laboratorio de Bar-Ziv en el Departamento de Física Química y Biológica de Weizmann.
El uso del biochip no requiere proteínas prefabricadas; estas son sintetizadas por el chip directamente en su propia superficie de silicio. Cada sección del chip contiene una pequeña porción de ADN impreso que contiene las instrucciones genéticas para una proteína viral específica o un fragmento de proteína, como las pertenecientes a diversas variantes del coronavirus, incluyendo las diversas versiones de su espícula externa y su capa interna. Cuando los investigadores añaden una mezcla acelular de las moléculas biológicas que se encuentran típicamente dentro de las células, ese ADN se traduce directamente en la proteína correspondiente.
Cada biochip puede producir de 30 a 40 proteínas o fragmentos virales. Utiliza aproximadamente un microlitro de suero (menos de una gota) para revelar la huella inmunitaria de un individuo en docenas de dianas virales o antígenos. Dado que cada antígeno aparece en una posición diferente del chip, el equipo puede medir por separado la cantidad de anticuerpos que se unen a cada uno.
“No necesitamos cultivar ni purificar nada con antelación; cada punto del chip produce su propia proteína o fragmento de proteína”, afirma Dupin. “Con docenas de estos antígenos en el mismo chip, podemos analizar muchos de ellos a la vez, en un solo experimento, en lugar de realizar pruebas separadas para cada uno”.
A partir de las interacciones entre estas proteínas y los anticuerpos, los investigadores pueden determinar la fuerza de unión, o afinidad, es decir, la firmeza con la que un anticuerpo se adhiere a su diana. Una unión más fuerte suele implicar una defensa inmunitaria más eficaz. “Medir la fuerza con la que cada anticuerpo se une a su diana nos proporciona resultados cuantificables en lugar de una simple respuesta afirmativa», explica Vonshak.
El equipo comparó los datos de su biochip con los resultados estándar de ELISA (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas) en muestras de suero humano. Descubrieron que su chip a menudo detectaba actividad de anticuerpos que las pruebas ELISA estándar no detectaban, lo que sugiere que los ensayos tradicionales a veces pueden omitir reacciones de anticuerpos más sutiles.
El equipo utilizó esta configuración para evaluar las interacciones entre las proteínas de la COVID-19 y los anticuerpos humanos contra el virus. “Observamos firmas inmunitarias muy singulares en cada persona”, afirmó Bar-Ziv. “Algunas personas tenían anticuerpos contra la variante original de Wuhan, pero no contra las variantes Delta u Ómicron. Dado que el chip nos ayuda a comprender en profundidad las respuestas de diferentes personas al virus, también podemos determinar si los cambios en una nueva variante podrían reducir la eficacia de sus anticuerpos».
De cara al futuro, este mismo enfoque podría utilizarse para estudiar anticuerpos contra otros virus o para desarrollar nuevas terapias. “Muchos medicamentos actuales se basan en anticuerpos”, explicó Daube. “Si uno se une perfectamente al virus, puede bloquear la infección. Nuestro sistema podría utilizarse para encontrar esos candidatos con mayor rapidez».
Para demostrar el potencial del chip, el equipo recreó la interacción entre la proteína de la espiga del coronavirus y su receptor humano, ACE2, el paso que permite al virus entrar en las células humanas. Tanto la proteína de la espiga como el receptor se produjeron en el chip y se unieron específicamente entre sí. Esto sugiere que la plataforma podría utilizarse para evaluar posibles terapias directamente en el chip mediante la adición de anticuerpos u otros fármacos candidatos que bloquearían dicha unión. Si la señal se debilita, significaría que el anticuerpo estaba impidiendo que el virus se uniera al receptor.
“Nuestro chip abre la puerta a la posibilidad de probar cómo interactúan los virus con los receptores humanos y cómo podríamos bloquear esas interacciones con nuevos tratamientos”, afirma Bar-Ziv.
El equipo está iniciando una colaboración con el Centro Médico Sheba para rastrear la respuesta inmunitaria en pacientes con COVID-19 a lo largo del tiempo utilizando el nuevo chip. Al vincular los datos de anticuerpos con los historiales clínicos de los pacientes, esperan identificar patrones de inmunidad que podrían guiar el desarrollo de futuras vacunas.
La inteligencia artificial es el siguiente paso. “Podemos usar el chip para analizar secuencias de anticuerpos diseñadas por computadora y probar sus propiedades en un plazo de entrega muy breve”, afirmó Bar-Ziv. “El chip puede agilizar y aumentar la precisión del proceso de diseño de IA”.
Bar-Ziv visualiza un futuro en el que esta herramienta permita una respuesta pandémica en tiempo real. “Si surge un nuevo brote mañana, podríamos tomar la secuencia genética de ese virus, crear sus proteínas en el chip y analizar anticuerpos inmediatamente. Es una herramienta increíblemente poderosa para la preparación”.
Números científicos
Todas las interacciones entre un anticuerpo determinado y un antígeno se prueban en el biochip dentro de un único compartimento en miniatura de menos de 1 milímetro de largo, 200 micrones de ancho y 10 micrones de profundidad.
También participaron en el estudio la Dra. Valerie Nir, Maya Levanon, la Dra. Noa Avidan, el Dr. Yiftach Divon y Steve Peleg del equipo de Bar-Ziv; y Seth Thompson y el Prof. Vincent Noireaux de la Universidad de Minnesota, Minneapolis, MN.
La investigación del profesor Roy Bar-Ziv cuenta con el apoyo del Instituto Ilse Katz de Ciencias de los Materiales e Investigación de Resonancia Magnética; el Fondo de Investigación Isak Ferdinand Dwosia Artmann de Física Biológica; y la Familia Harold Perlman.
El profesor Bar-Ziv es titular de la Cátedra Erich Klieger de Física Química.