Investigadores de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA) descubrieron que, tras una lesión, los riñones dañados producen una proteína llamada ENPP1 que interrumpe la producción de energía y altera la función celular en la zona afectada, lo que dificulta la reparación del tejido. En experimentos con ratones, el bloqueo de esa proteína aceleró la recuperación, redujo la formación de tejido cicatricial y se asoció con una mejor función renal.
El equipo también encontró que un fármaco desarrollado en la UCLA para ayudar a reparar el tejido cardíaco tras un infarto podría tener efectos similares en el riñón.
Se trata de AD-NP1, un anticuerpo monoclonal diseñado para bloquear la proteína ENPP1, que en ratones con daño renal mostró mejoras en la función del órgano y menos cicatrices.
Los resultados, publicados en la revista Cell Stem Cell, se basaron en años de investigación del laboratorio del científico cardiovascular Arjun Deb en la UCLA, cuyo grupo ya había determinado que bloquear ENPP1 en el tejido cardíaco mejoraba la cicatrización.
Qué es la proteína ENPP1 y por qué frena la reparación del riñón
Según los investigadores, un riñón lesionado produce la proteína ENPP1, que inicia una cadena metabólica de eventos. Ese proceso interrumpe la producción de energía y la función de múltiples células en la zona afectada, lo que dificulta la reparación del tejido.
En ese marco, el equipo halló que bloquear ENPP1 mejoraba la reparación renal y reducía la formación de tejido cicatricial, con una mejora asociada en la función del órgano.
La evidencia en biopsias humanas: ENPP1 aparece elevada en enfermedad renal crónica
El equipo de Deb examinó biopsias renales de personas con enfermedad renal crónica y descubrió que la ENPP1 se expresaba en niveles más altos que en el tejido sano.
Ese hallazgo en muestras humanas aportó un punto de comparación para los experimentos posteriores en animales, en los que los investigadores evaluaron qué ocurría con la reparación del riñón cuando ENPP1 quedaba bloqueada.
Experimentos en ratones: qué midieron y qué cambió cuando ENPP1 no se pudo producir
Los investigadores alimentaron a ratones con una dieta tóxica para los riñones y también les administraron fármacos que causan daño renal. En esas pruebas compararon ratones normales con ratones con genes inactivados para la producción de ENPP1.
Los análisis de sangre mostraron que todos los ratones presentaban aumentos significativos en la creatinina sérica, el nitrógeno ureico en sangre (BUN) y la cistatina C, indicadores de disfunción renal. Sin embargo, después de cuatro semanas, esos niveles se redujeron considerablemente en los ratones incapaces de producir ENPP1 en comparación con los ratones de control, lo que indicó que sus riñones se estaban recuperando.
AD-NP1: el fármaco diseñado para el corazón que también aceleró la reparación renal
Tras confirmar que el bloqueo de la cascada metabólica causada por ENPP1 mejoraba la reparación renal, los investigadores indujeron daño renal en ratones normales y les administraron AD-NP1.
Tan solo siete días después, los ratones mostraron una mejoría en la función renal, y un examen posterior de sus riñones reveló menos cicatrices.
“Estos animales tuvieron un resultado mucho mejor. Sus riñones no sufrieron tantos daños y las células renales proliferaron más”, afirmó Deb, profesora de medicina y biología molecular, celular y del desarrollo en la UCLA, y miembro del Centro Eli y Edythe Broad de Medicina Regenerativa e Investigación con Células Madre. “Descubrimos que los mismos mecanismos que observamos en el corazón también se aplicaban al riñón. Tras la lesión, las células sanas alrededor del área dañada intentaban proliferar, pero esta área enviaba señales metabólicas que impedían que el riñón se regenerara y reparara eficazmente”.
Cómo funciona AD-NP1 y qué lo diferencia: un anticuerpo monoclonal dirigido a ENPP1
AD-NP1 fue desarrollado íntegramente por el grupo de Deb en la UCLA con financiación pública. Es un anticuerpo monoclonal diseñado en el laboratorio para imitar la función de los anticuerpos naturales producidos por el sistema inmunitario.
Del mismo modo que el organismo puede producir anticuerpos específicos para unirse e inactivar patógenos específicos, el anticuerpo monoclonal AD-NP1 fue diseñado para atacar la proteína humana ENPP1 y ninguna otra proteína humana.
Estado regulatorio y próximos pasos: fase 1 en humanos para corazón y plan para riñón
El fármaco, denominado AD-NP1, recibió la aprobación de la FDA recientemente para un ensayo clínico de fase 1 en humanos para el tratamiento del corazón. Los ensayos de fase 1 evalúan la seguridad, la dosificación y el metabolismo de los nuevos fármacos y constituyen el primer paso hacia los ensayos que evalúan su eficacia.
Deb también planea solicitar la aprobación para ensayos en los riñones.
La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto de Medicina Regenerativa de California y el Departamento de Defensa.
