Un grupo internacional de científicos descubrió una relación directa entre variantes raras de un gen del receptor de nicotina y la reducción del consumo diario de cigarrillos.
La investigación, difundida en la revista Nature Communications, analizó los genomas de casi 38.000 fumadores y observó que ciertas mutaciones en el gen CHRNB3, responsable de codificar la subunidad β3 del receptor nicotínico de acetilcolina en el cerebro, se asocian con una menor probabilidad de fumar mucho. Este hallazgo, que fue confirmado en personas de ascendencia mexicana, asiática y europea, sugiere la existencia de mecanismos genéticos con potencial terapéutico para combatir la adicción al tabaco.
La participación de Veera Rajagopa, primer autor del trabajo y miembro del Centro de Genética Regeneron en Estados Unidos, permitió identificar que “los receptores de acetilcolina son proteínas que se unen a la nicotina en el cerebro y desencadenan cambios en el comportamiento, en las sensaciones de placer y el grado adicción de fumadores”.
El equipo de Rajagopa secuenció los genomas de 37.897 personas fumadoras incluidas en el Estudio Prospectivo de Ciudad de México, en busca de factores que expliquen diferencias individuales en el consumo de tabaco. Entre los resultados más destacados, se detectó una variante en el gen CHRNB3 que se relacionó con una reducción significativa en el número de cigarrillos diarios.
En detalle, quienes presentaban una o dos copias del gen mutado fumaban entre un 21% y un 78% menos que aquellos con la versión más común. Estos efectos fueron más pronunciados en personas de ascendencia indígena mexicana, aunque el mismo patrón se observó en poblaciones japonesas y europeas, donde se identificaron otras variantes con función similar. Según Giovanni Coppola, líder del estudio, “esto quiere decir que, si bien cada población tiende a tener ciertas variantes únicas, no existe diferencia entre el gen real o su expresión entre las poblaciones”.
La investigación recabó datos adicionales del Biobanco del Reino Unido y el Biobanco de Japón. Allí, los resultados también mostraron que variantes raras de CHRNB3 y de otros genes relacionados con el receptor nicotínico, como CHRNB2, se asociaron con una menor dependencia. El análisis de secuenciación a gran escala, que incluyó a más de 150.000 residentes mexicanos, permitió validar la importancia de estas variantes en diferentes contextos geográficos y genéticos.
El prestigioso médico Eric Topol, que no participó del estudio, publicó en la red social X: “¡Existe un gen para eso! Variantes raras y menor consumo de cigarrillos en diferentes ascendencias. Quizás una vía contra la adicción a la nicotina”.
De la genética a la terapia, un nuevo horizonte para la lucha contra la adicción
El hallazgo de variantes genéticas que alteran la función de la subunidad β3 y reducen la cantidad de cigarrillos consumidos abre nuevas posibilidades en el diseño de tratamientos farmacológicos contra el tabaquismo. Los autores del trabajo proponen que la inhibición de CHRNB3 podría convertirse en una estrategia eficaz para disminuir la adicción a la nicotina.
“Este es un hallazgo prometedor, ya que el estudio describe una variante poco común que reduce la función del gen CHRNB3 y se asocia con beneficios para la salud, en concreto, una reducción en la cantidad de tabaco fumado diariamente. En teoría, la inactivación farmacológica del gen podría, por lo tanto, producir un beneficio similar”, señaló Javier Costas, investigador de la Red de Investigación en Adicciones de Atención Primaria (RIAPAd).
Actualmente, las principales alternativas de investigación se enfocan en el desarrollo de moléculas que bloqueen la expresión génica de CHRNB3 en el cerebro, como los ARN interferentes (siRNA), o en la búsqueda de fármacos capaces de impedir que la subunidad β3 se una a la nicotina. El equipo científico advirtió que “todavía es muy pronto para determinar su seguridad y eficacia. Centrarse en las proteínas cerebrales sigue siendo un reto y el proceso en este campo es muy limitado para condiciones como el tabaquismo”.
El estudio también arrojó información relevante sobre el impacto de las variantes según el sexo. La reducción en el consumo de tabaco fue mucho mayor en hombres que en mujeres, lo cual subraya la influencia de factores sociales y de género en la conducta adictiva. No obstante, los datos disponibles para otros grupos étnicos y para la comparación por sexo resultaron más limitados, lo que deja abierta la necesidad de profundizar en futuros trabajos.
La importancia de analizar poblaciones diversas fue otro de los puntos destacados por los autores. “Otro aspecto destacable del estudio es que resalta la importancia de investigar poblaciones de diversos orígenes geográficos en lugar de centrarse únicamente en las de ascendencia europea. El descubrimiento se basó en datos de secuenciación de una población indígena mexicana. Si bien la gran mayoría de las variantes genéticas son comunes a las poblaciones humanas, es más probable que las variantes raras sean específicas de una población, como es el caso aquí. Esta variante en particular no se encuentra en poblaciones de origen europeo”, explicó Costas.
La investigación no se limitó a los datos mexicanos. En el Biobanco de Japón, los científicos hallaron otra variante de pérdida de función en CHRNB3 asociada con una reducción significativa en el consumo diario de cigarrillos. Esta mutación fue más frecuente en participantes de ascendencia del este asiático, pero rara en otras poblaciones. En el Biobanco del Reino Unido, variantes deletereas raras y variantes de pérdida de función de CHRNB3 también se vincularon a un menor consumo de cigarrillos en personas de ascendencia europea.
Los receptores nicotínicos de acetilcolina, formados por cinco subunidades distintas, regulan los efectos de recompensa en el cerebro y están implicados en la mayoría de los fenotipos relacionados con el tabaquismo. Estudios previos ya habían documentado el papel protector de variantes en otros genes, como CYP2A6 y CHRNB2, pero la evidencia sobre la subunidad β3 permanecía poco explorada. Los resultados de este reciente trabajo aportan una pieza clave para comprender la biología de la adicción y abren el camino a nuevas líneas de desarrollo farmacológico.
“Los hallazgos son prometedores y apuntan a un posible nuevo mecanismo farmacológico para combatir el tabaquismo. Sin embargo, se requieren más pruebas, sobre todo teniendo en cuenta que los autores declaran conflictos de intereses, ya que muchos son accionistas o empleados de una empresa farmacéutica y poseen una patente relacionada con este gen”, advirtió Costas.
El tabaquismo sigue siendo una de las principales causas prevenibles de muerte a nivel global. Si bien la prevalencia mundial de fumadores bajó en las últimas décadas, el progreso en la identificación de nuevos medicamentos contra la adicción resultó limitado. Las variantes genéticas de pérdida de función que se presentan de forma natural y confieren protección contra enfermedades humanas han servido como modelo para el desarrollo de fármacos exitosos en otras áreas de la medicina, como en el caso de los inhibidores de CCR5 para el tratamiento del VIH o los inhibidores de PCSK9 para la hipercolesterolemia.
En el caso del tabaquismo, la secuenciación masiva y el avance en los estudios de asociación genética humana proporcionaron nuevas herramientas para identificar dianas terapéuticas con evidencia sólida. El estudio publicado por Nature Communications empleó un análisis de asociación de todo el exoma y una metodología estadística robusta, ajustando los resultados por factores como edad, sexo, parentesco y componentes genéticos. La validación cruzada de los hallazgos en varias cohortes internacionales refuerza la solidez de las conclusiones.
El artículo concluye que la inhibición selectiva de la subunidad β3 del receptor nicotínico podría ofrecer un camino innovador para el tratamiento de la adicción a la nicotina. Aunque la aplicación clínica aún queda lejos, la evidencia genética abre una puerta al diseño racional de terapias que imiten mecanismos naturales de protección.
Los resultados también invitan a revisar la diversidad poblacional en los ensayos genéticos y a considerar la relevancia de las diferencias étnicas y sociales en la respuesta biológica y conductual a la nicotina.