La revista Santé Magazine tituló: “Contra el cáncer, ser muy viejo podría ser una ventaja”, en relación con un estudio sobre roedores que sugería que, a partir de cierta edad, el riesgo de cáncer tendía a disminuir lo que podía llevar a la hipótesis de que el envejecimiento sería un freno al desarrollo de tumores.
El estudio fue publicado en la revista Nature Aging y es fruto de un trabajo hecho por investigadores de la Universidad de Stanford, en los Estados Unidos con ratones de laboratorio a los que provocaron cáncer de pulmón con el resultado de que los ejemplares muy viejos desarrollaban menor cantidad de tumores y menos agresivos.
Esto llevó a algunos a preguntarse si la edad podía ser un factor protector frente al tumor maligno. Para disipar dudas y equívocos, precisar la relación entre vejez y cáncer, que no es sencilla de establecer y debe eludir simplificaciones, consultamos al doctor Gabriel Ercoli, (M.N. 142.115), genetista y director médico de Gempre Genómica.
— Contra el cáncer, ¿existe alguna ventaja en ser muy viejo? Esa parecería la conclusión de los autores de un experimento en la Universidad de Stanford con ratas genéticamente modificadas para generarles cáncer de pulmón y el resultado fue que los ejemplares más viejos desarrollaron una menor cantidad de tumores y menos agresivos.
— El estudio de Stanford no sostiene que “la vejez protege del cáncer” como idea general. Lo que muestra es algo más puntual: en un modelo experimental de cáncer de pulmón en ratones, cuando se activa en el pulmón un gen llamado KRAS, los animales muy viejos desarrollan menos tumores y, además, los tumores que aparecen tienden a crecer más lento. KRAS puede pensarse como uno de los “aceleradores” biológicos que, si se encienden de manera anormal, empujan a una célula a multiplicarse de más. El hallazgo es sólido dentro de ese escenario de laboratorio, pero no se puede trasladar sin cuidado a humanos, porque en personas se mezclan los factores biológicos con otros, a saber, cómo y cuánto se diagnostica, qué otras enfermedades coexisten y qué tratamientos se pueden indicar.
— ¿Se ha hecho algún estudio así en humanos?
— No con ese grado de control. En el trabajo con ratones, los investigadores pueden provocar el inicio del proceso tumoral de manera deliberada, encendiendo KRAS en un grupo de células del pulmón y observando qué pasa después. En humanos, por motivos éticos y prácticos, no se puede “iniciar” un tumor a voluntad ni seguir sus primeros pasos con esa precisión.
— ¿Cómo se puede estudiar esto en las personas?
— En personas, la evidencia viene de registros de salud y de estudios observacionales: se ve cómo cambia la incidencia y la mortalidad con la edad, y se comparan comportamientos de tumores en distintos grupos etarios. El problema es que, en edades muy avanzadas, esa información se vuelve más difícil de interpretar porque suele haber menos estudios de rastreo, menos procedimientos invasivos para confirmar diagnósticos y, además, muchas personas fallecen por otras causas antes de que un cáncer llegue a detectarse o a registrarse.
— Más allá de este estudio, ¿existe alguna evidencia de que, a partir de cierta edad, o cuanto más vieja es la persona, más lenta es la evolución del tumor?
— No es una regla. En la práctica clínica se ven tumores de crecimiento lento en personas mayores, pero también se ven cánceres muy agresivos en la vejez, y tumores de bajo riesgo en gente joven. La edad influye, pero no define por sí sola el comportamiento de todos los cánceres. También conviene separar dos cosas que se confunden. Una es la “agresividad” propia del tumor, es decir, qué tan rápido puede crecer e invadir. Otra es el curso real de la enfermedad, que depende del momento del diagnóstico, del estado general de la persona y de qué tratamientos ésta puede tolerar. A veces la evolución parece más lenta porque se diagnostica de otra manera o porque se elige una estrategia menos intensiva, no necesariamente porque el tumor sea biológicamente menos capaz de crecer.
— ¿No tiene entonces base científica esa observación de que los tumores en personas de 85 años en adelante son menos agresivos?
— Tiene base científica como un patrón que aparece en algunos datos poblacionales, pero siempre con matices. En muchas estadísticas, la frecuencia de cáncer aumenta con la edad durante décadas, pero en edades muy extremas hay análisis donde esa curva se estabiliza o incluso desciende para ciertos tumores. Ese dato existe y se discute desde hace tiempo. Pero esa forma de la curva no permite concluir, por sí sola, que “la vejez protege”. Porque en edades muy avanzadas suele haber menos búsqueda activa de cáncer, menos confirmación con biopsias y más causas de muerte alternativas que compiten con la posibilidad de que un cáncer se manifieste. Por eso, la observación es real en algunos registros, pero no se traduce en un mensaje tranquilizador general.
— ¿Qué dice entonces el estudio de Stanford?
— La idea central del paper es que el envejecimiento no solo acumula cambios en las células, también modifica el tejido donde un tumor intenta aparecer y expandirse. Dicho en términos simples: no es lo mismo crecer en un “suelo” joven que en un “suelo” envejecido. En el modelo del estudio, con el mismo disparador genético, los ratones viejos terminan con menos tumores y con tumores más pequeños, lo que sugiere que el tejido envejecido puede ser menos favorable para que esas células alteradas se establezcan y se multipliquen. Cuando se entra en la parte genética, el mensaje puede contarse sin tecnicismos: los autores miran qué genes están “encendidos” o “apagados” dentro de las células tumorales y ven que, en los ratones viejos, los tumores conservan un patrón propio del envejecimiento. Es como si el tumor no lograra “rejuvenecer” por completo a la célula donde nace. Además, encuentran que ciertas señales internas que impulsan el crecimiento celular están menos activas en los tumores de animales viejos, lo que encaja con la idea de un crecimiento más lento.
— ¿Qué más aporta el estudio?
— El trabajo agrega un experimento importante para entender genes “aceleradores” y genes “frenos”. Usan CRISPR, una técnica que funciona como una herramienta de edición muy precisa para inactivar genes seleccionados, y lo aplican a genes que normalmente actúan como frenos del cáncer. Uno de esos frenos es PTEN, que en condiciones normales ayuda a evitar que la célula se multiplique sin control. En los ratones jóvenes, perder PTEN empuja con fuerza el crecimiento tumoral; en los ratones viejos, ese empuje es mucho menor. La lectura más clara para el público es que la misma alteración genética puede tener efectos distintos según la edad del tejido donde ocurre.
— ¿Es así con todos los tipos de cáncer o sólo con algunos?
— No es razonable generalizarlo. Este trabajo se centra en un tipo de cáncer de pulmón en ratón y en un disparador genético muy específico. En biología del cáncer, el órgano importa mucho: cada tejido envejece de manera diferente, con cambios propios en sus células, en su capacidad de regeneración y en su entorno. Por eso, aunque el estudio abre una hipótesis atractiva, que el envejecimiento pueda introducir frenos en determinados contextos, no implica que el mismo fenómeno se repita igual en colon, próstata, mama, ovario o sangre. Para afirmar algo más amplio harían falta estudios comparables en otros tejidos y con otros tipos de tumores.
— Uno de los autores del estudio llega a decir que, a partir de cierto momento, el envejecimiento parece ser una forma genérica de supresión del cáncer porque la vejez inhibe el inicio y el crecimiento de tumores.
— Dentro del modelo experimental, se entiende qué quiere decir: en estos ratones, el tejido envejecido hace que cueste más que un tumor arranque y, si arranca, tiende a crecer menos. También muestran que algunas alteraciones genéticas que en un animal joven potencian mucho el tumor, en un animal viejo potencian menos, con un ejemplo claro en PTEN. Eso sugiere que el “entorno” envejecido cambia las reglas del juego para ciertas mutaciones. Ahora bien, en humanos, esa frase necesita traducción prudente. El cáncer sigue siendo una causa importante de enfermedad en la vejez, y en edades extremas los registros se ven afectados por cómo se diagnostica y cuánto se investiga. La forma más fiel de comunicarlo es que el envejecimiento del tejido podría agregar frenos biológicos en algunos contextos, contribuyendo a que la incidencia no crezca indefinidamente, sin que eso implique que el cáncer deje de ser relevante o que exista una protección universal.
— Al respecto, alguna vez escuché, sobre los tumores que afectan a los órganos reproductivos, que la actividad hormonal podría incidir en acelerarlos o frenarlos.
— En parte puede parecerlo, porque muchos tumores de esos órganos están influidos por hormonas, y el ambiente hormonal cambia con la edad. Eso puede modificar, en promedio, qué subtipos son más frecuentes o cómo se comportan algunos casos. Aun así, “órganos reproductivos” agrupa enfermedades muy distintas. En próstata existe una proporción relevante de tumores de crecimiento lento, pero también hay cáncer de próstata agresivo en mayores. En mama, el subtipo biológico del tumor suele pesar más que la edad por sí sola. En ginecología, endometrio y ovario incluyen subtipos que pueden ser muy agresivos y no encajan con la idea de enlentecimiento por vejez. La edad puede influir, pero rara vez permite una conclusión simple.
— ¿Existen otros cánceres que conservan la misma peligrosidad independientemente de la edad del individuo?
— Sí. Hay tumores que pueden ser agresivos a cualquier edad, y en los que no conviene asumir que la vejez los vuelve “más benignos”. En clínica, esto se ve en cánceres como el de páncreas, algunos tumores cerebrales de alto grado, ciertos cánceres de pulmón y algunas leucemias agudas, donde la biología puede ser rápida e invasiva sin que la edad sea un amortiguador confiable. Además, incluso si un tumor creciera más lento, en una persona muy mayor puede ser igual o más riesgoso por motivos clínicos: menor reserva fisiológica, más comorbilidades y menos margen para cirugías o tratamientos intensivos. En otras palabras, el riesgo no depende solo del “temperamento” del tumor, sino también de cuánta capacidad tiene el organismo de cada persona para atravesar el tratamiento.
— ¿No existe entonces una edad umbral a partir de la cual un cáncer no debería preocupar tanto?
— No, no existe una edad umbral. En medicina, lo que guía la preocupación y las decisiones es el tipo de tumor, el estadio, la velocidad de crecimiento, los síntomas y el estado general de la persona. Dos individuos con la misma edad pueden diferir muchísimo en autonomía, fragilidad y tolerancia a tratamientos. En edades muy avanzadas, a veces se eligen estrategias orientadas a calidad de vida y control de síntomas, y en otras situaciones se busca un tratamiento con intención curativa. Esa elección se define caso por caso, y la edad cronológica por sí sola no alcanza para decidir.
— ¿Qué investigación puede hacer un genetista clínico para intentar dar claridad a estos conceptos?
— Un genetista clínico puede aportar evidencia humana allí donde el modelo animal solo sugiere mecanismos. Una línea es estudiar a personas de edad muy avanzada, con y sin cáncer, para entender si existen factores hereditarios que favorecen “resiliencia” frente al cáncer o que retrasan su aparición. En genética, eso implica mirar variantes germinales, las que nacen con la persona y pueden aumentar o reducir riesgo, junto con historia familiar y datos clínicos, evitando confundir “menos cáncer” real con “menos cáncer diagnosticado”. La otra línea es unir genética del tumor con edad del huésped. En cáncer hay cambios genéticos que aparecen en el propio tumor, llamados somáticos, que no se heredan y se adquieren a lo largo de la vida. El paper sugiere que una misma alteración en el tumor puede tener efectos distintos según el tejido sea joven o viejo. Llevar esa idea a humanos requiere comparar tumores con el mismo “driver” genético en personas de distintas edades, analizar qué genes están activos, cómo es el entorno del tejido y cómo responde al tratamiento. Esa evidencia ayudaría a pasar de una hipótesis atractiva a una herramienta clínica concreta, sin simplificar un fenómeno que probablemente sea diferente según el órgano y el tipo de cáncer.