Argentina registra la mayor incidencia mundial de Síndrome Urémico Hemolítico (SUH) en niños y niñas menores de cinco años. Esta enfermedad, causada por la bacteria Escherichia coli productora de la toxina Shiga (STEC), puede generar secuelas renales, neurológicas e incluso la muerte.
Lo peor del SUH es que está al acecho, porque logró penetrar la vida cotidiana de cualquier familia. Es así que se transmite principalmente a través del consumo de alimentos o agua contaminados. Por contacto directo con personas o animales infectados, y también por el contacto con materia fecal.
Frente a este escenario, un desarrollo biotecnológico argentino da señales concretas de esperanza: el fármaco INM004, diseñado por la biotecnológica nacional Inmunova, que mediante una herramienta de vanguardia se encuentra en la fase final de los ensayos clínicos.
El avance no solo representa una posible respuesta médica a una enfermedad sin tratamiento específico, sino también un ejemplo de colaboración entre ciencia básica y producción nacional.
La toxina que origina el SUH y cómo se transmite
Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), cada año se registran en el país aproximadamente 5.000 infecciones por Escherichia coli productora de la toxina Shiga, y más de 300 niños y niñas desarrollan SUH, una enfermedad grave que puede dejar secuelas de por vida o incluso causar la muerte.
El SUH se produce por el consumo de alimentos o líquidos contaminados con la bacteria Escherichia coli que genera la toxina Shiga.
Esta toxina puede encontrarse en carne cruda o poco cocida, frutas y verduras mal lavadas, leche sin pasteurizar y agua no potable. Además, el contacto directo con materia fecal contaminada representa otra vía de transmisión.
La enfermedad afecta principalmente a niños y niñas menores de cinco años, aunque también puede presentarse en personas mayores, incluidos adultos. El SUH es la principal causa de insuficiencia renal aguda en la infancia y origina el 20% de los trasplantes de riñón pediátricos en Argentina.
Entre las secuelas posibles se encuentran insuficiencia renal crónica, hipertensión y alteraciones neurológicas. El documento advierte que la mortalidad alcanza el 3% de los casos.
Los síntomas iniciales incluyen diarrea, con o sin sangre, acompañada de dolor abdominal intenso, palidez, decaimiento y disminución en la frecuencia de la micción. Ante la aparición de estos signos, Inmunova recomienda acudir de inmediato al centro de salud más cercano.
Un desarrollo argentino en fase avanzada de investigación
Una investigación encabezada por Lisandro Otero, integrante del Instituto de Biotecnología Ambiental y Salud (INBIAS, CONICET-UNRC) y del Centro de Rediseño e Ingeniería de Proteínas (CRIP) de la Escuela de Bio y Nanotecnologías (EByN-UNSAM), junto a Alejandro Cristófalo como primer autor, fue destacada en la portada de la revista científica Protein Science tras validar, a nivel atómico, la acción del fármaco INM004 desarrollado por la empresa argentina Inmunova para tratar el SUH.
La validación se logró mediante microscopía crioelectrónica de alta resolución (crio-EM), una herramienta que permite observar la estructura molecular de proteínas y complejos biológicos.
Este medicamento superó con éxito las fases I y II de los ensayos clínicos. En la fase I, se evaluó la seguridad en adultos voluntarios sanos, con resultados adecuados para su tipo farmacológico. La fase II, realizada en pacientes pediátricos con diagnóstico de SUH, también mostró un perfil de seguridad adecuado y sugirió utilidad potencial para el tratamiento de la enfermedad.
Los resultados de ambas fases se publicaron en las revistas British Journal of Clinical Pharmacology y Pediatric Nephrology.
Actualmente, tras la aprobación de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), se desarrolla el estudio clínico de fase III, que evaluará la eficacia y seguridad del medicamento en pacientes pediátricos con diagnóstico clínico de SUH y requerimiento de internación.
El ensayo se realiza en 21 hospitales públicos y privados de Argentina, distribuidos en la Ciudad de Buenos Aires y las provincias de Buenos Aires, San Luis, Mendoza, Córdoba, Salta, Tucumán, Neuquén y Santa Fe. Próximamente, el estudio se expandirá a 20 centros de salud en ocho países europeos: Alemania, Bélgica, España, Francia, Italia, Reino Unido, Irlanda y Rumania.
El programa de desarrollo clínico recibió el aval de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Ambas agencias otorgaron al medicamento la designación de “Droga Huérfana”. El estudio de fase III cuenta con la participación de más de 200 profesionales, entre investigadores, médicos y personal de salud de los centros involucrados.
Cómo actúa el medicamento en estudio para tratar el SUH
Para desarrollar el fármaco INM004, la compañía diseñó un inmunógeno que se administra a equinos con el fin de inducir la producción de anticuerpos capaces de neutralizar la toxina Shiga.
Luego, esos anticuerpos se purifican y se obtienen los fragmentos F(ab’)2 mediante un proceso biotecnológico. Estos fragmentos constituyen la base del medicamento, que al ser administrado a los pacientes, puede reconocer y bloquear distintas variantes de la toxina Shiga presentes en la sangre, lo que permite detener el avance de la enfermedad y evitar formas clínicas más severas.
“Mediante la técnica de crio-EM, cuyo desarrollo fue posible gracias a Dubochet, Frank y Henderson quienes recibieron el Nobel de Química en 2017, logramos caracterizar a nivel atómico la estructura del inmunógeno diseñado por Inmunova, así como también el modo en que los anticuerpos neutralizantes del fármaco INM004 reconocen la región de la toxina Shiga relacionada con el sitio de unión a su receptor”, indicó Otero.
Por su parte, la bióloga Vanesa Zylberman, directora técnica de Inmunova, investigadora del CONICET y coordinadora del estudio señaló: “Estudios bioquímicos y preclínicos habían demostrado previamente que el inmunógeno de Inmunova es estable, está bien plegado y estimula el sistema inmune equino para que produzca anticuerpos neutralizantes contra la toxina Shiga. Ahora, a partir de este nuevo trabajo se confirma esa información desde otro nivel, es decir se logró ver ‘la foto’ de esas moléculas y su interacción. Este trabajo fortalece el conocimiento acerca del desarrollo del fármaco contra el SUH”.
El diseño del inmunógeno y el rol de la crio-EM
El inmunógeno que dio origen al fármaco INM004 está basado en una proteína quimérica diseñada para generar una respuesta inmune potente en equinos. Se compone de la subunidad B de la toxina Shiga tipo 2 (Stx2), asociada a las formas más severas del SUH, fusionada con la proteína BLS de Brucella abortus.
“La proteína BLS funciona de andamio, le confiere estabilidad estructural a la subunidad B de la Stx2. Esta unión de BLS con Stx2 imita la forma nativa de la toxina, pero sin dar toxicidad, permitiendo generar una respuesta inmune sin riesgo para los animales que la reciben”, explicó Zylberman.
El uso de microscopía crioelectrónica permitió observar en detalle la conformación correcta de la subunidad B y su interacción con los anticuerpos.
“Ahora, gracias a la técnica crio-EM se logró ver en detalle la correcta formación de la subunidad B de la toxina y más aún, se pudo corroborar el modo en que el fármaco reconoce dicha subunidad. En definitiva, nuestro estudio recién publicado confirma a nivel visual algo que los estudios bioquímicos y preclínicos demuestran, es decir, el mecanismo de inhibición o bloqueo que ejerce el fármaco sobre la toxina Shiga”, añadió Zylberman.
“Desde el punto de vista de la biología estructural, el trabajo resalta el valor de la crio-EM para visualizar complejos antígeno-anticuerpo a nivel molecular, lo que la convierte en una herramienta muy valiosa para la optimización de inmunógenos en el desarrollo de vacunas y terapias”, afirmó Otero.
Como Argentina no cuenta aún con esta tecnología, el equipo trabajó junto a instituciones de Estados Unidos y España. “Gracias a la colaboración con instituciones en Estados Unidos y España pudimos acceder a la infraestructura necesaria”, señaló Otero, quien destacó el apoyo del laboratorio de Mario Borgnia, en el Instituto Nacional de Ciencias de Salud Ambiental de los NIH.
Para Otero, el estudio refleja el valor de la colaboración público-privada. “Mientras la empresa aporta un producto innovador con alto impacto económico y en salud pública, la academia contribuye con conocimiento avanzado y capacidades tecnológicas en su caracterización y validación. Es un ejemplo claro de cómo esta sinergia puede generar desarrollos científicos y tecnológicos de alto valor para el país”, concluyó.
El científico fue recientemente reconocido por la Fundación Alexander von Humboldt de Alemania con una beca que lo integra a una red global de más de 30.000 investigadores de 140 países, incluidos 61 premios Nobel.
Prevención: lo que se puede hacer hoy
Aunque no existe todavía una vacuna ni un medicamento aprobado para el tratamiento del SUH, la prevención mediante hábitos de higiene y manipulación segura de alimentos sigue siendo fundamental.
Se recomienda lavarse las manos con agua y jabón antes y después de ir al baño, cambiar pañales, regresar de la calle, manipular alimentos y tras tocar alimentos crudos. También es clave cocinar completamente la carne, especialmente la carne picada y sus derivados, y evitar su consumo en menores de cinco años.
El uso de agua potable para beber y lavar frutas y verduras es esencial. En caso de no disponer de ella, se sugiere hervirla o agregar dos gotas de lavandina apta por litro de agua y dejar reposar 30 minutos.
Además, se debe asegurar el consumo de lácteos pasteurizados, evitar la contaminación cruzada en la cocina y desinfectar utensilios y superficies. También se aconseja usar natatorios habilitados y no bañarse en aguas potencialmente contaminadas.