Cada célula del cuerpo humano logra comprimir más de 1,8 metros de ADN en un espacio tan diminuto que resulta invisible a simple vista, algo similar a meter una casa entera en un terrón de azúcar.
Para lograrlo y mantener el orden, el ADN se enrolla sobre proteínas agrupadas en estructuras llamadas nucleosomas.
Científicos de los Institutos Gladstone y el Instituto Arc de los Estados Unidos descubrieron que esas estructuras son mucho más dinámicas de lo que se creía, y esto puede tener implicaciones directas para el tratamiento de enfermedades complejas y el envejecimiento. Publicaron el hallazgo en la revista Nature.
Durante décadas, la visión dominante fue que el ADN quedaba tan apretado alrededor del nucleosoma que la célula básicamente no podía acceder a él.
Solo el ADN desenrollado parecía estar disponible para su uso. Esa idea de “encendido o apagado” quedó obsoleta con los nuevos hallazgos.
Vijay Ramani, investigador del Gladstone Institutes y uno de los líderes del estudio, lo explicó con una metáfora: “Antes pensábamos que los genes estaban encendidos o apagados, pero encontramos que es más como un dial de volumen”. Eso representa un código organizacional completamente nuevo para el genoma.
Una herramienta de IA para leer el ADN por dentro
El equipo usó una herramienta de inteligencia artificial llamada IDLI, construida sobre una tecnología previa del laboratorio de Ramani: SAMOSA, la primera en mapear la posición de los nucleosomas en moléculas individuales de ADN.
IDLI va más lejos: analiza los datos en dos dimensiones, a lo largo de la fibra de ADN y dentro de cada nucleosoma, para explorar su estructura interna.
Cada nucleosoma se compone de ocho bloques distintos. IDLI detecta si todos esos bloques están presentes y bien unidos entre sí. Cuando alguno falta o está suelto, el nucleosoma aparece distorsionado y deja secciones de ADN parcialmente expuestas.
Al analizar células madre embrionarias de ratón, el equipo encontró que más del 85% de los nucleosomas presentaba algún grado de distorsión, lo que indica que el genoma es mucho más accesible de lo que se suponía.
Hani Goodarzi, investigador del Arc Institute y uno de los líderes del estudio, recurrió a otra metáfora: “Antes, nuestra comprensión de la cromatina era como leer un texto que solo tenía sonido y silencio, dos estados. Ahora podemos ver que hay letras y palabras, y descubrimos una nueva gramática que las controla”.
Estados genéticos y su impacto en enfermedades
Los investigadores identificaron 14 estados estructurales distintos de nucleosomas, cada uno asociado a diferentes niveles de actividad genética.
Esos mismos patrones se replicaron en células humanas que se transformaban en células hepáticas y en células de hígado tomadas directamente de ratones.
Los factores de transcripción, que son proteínas especializadas en activar o apagar genes, también moldean la forma de los nucleosomas.
Al eliminar dos de estos factores en células de laboratorio, los patrones de distorsión cambiaron de forma predecible, lo que confirma que las distorsiones están programadas por la célula.
Muchas enfermedades complejas, como el cáncer o la neurodegeneración, no surgen de un solo cambio en el ADN, sino de pequeñas alteraciones simultáneas en muchos genes: uno que debería estar apagado se activa, o uno que debería funcionar al 100% opera a la mitad. Los 14 estados identificados ofrecen una herramienta para rastrear esas desviaciones.
La herramienta IDLI también promete avances en la investigación del envejecimiento. La estructura de la cromatina cambia de forma predecible con los años y algunos de esos cambios parecen ser reversibles.
Ramani plantea usar IDLI para mapear cómo evolucionan los estados de los nucleosomas en distintos tejidos, con miras a desarrollar terapias que restauren patrones saludables.
“Estamos leyendo el lenguaje, pero en última instancia queremos aprender a hablarlo para poder controlarlo y modificarlo”, afirmó Goodarzi. “No estamos aquí solo para observar la biología; en algún momento queremos intervenir”.
