Un silencioso cambio en la sangre podría anticipar el futuro de nuestra salud: mutaciones genéticas que se acumulan con la edad, conocidas como clonal hematopoyesis de potencial indeterminado (CHIP), están vinculadas a un mayor riesgo de infartos, cáncer y enfermedades inflamatorias. Según el cardiólogo estadounidense, Eric Topol, detectar a tiempo estas alteraciones podría transformar la forma en que prevenimos las principales causas de muerte en adultos mayores.
La incorporación de CHIP en la práctica clínica ha revelado una de las brechas más relevantes en la detección y prevención de enfermedades cardiovasculares, cáncer y desórdenes inflamatorios en personas mayores. Esta semana, el análisis de Topol en su columna Ground Truths sobre el impacto de CHIP coincidió con la publicación de las nuevas guías de colesterol del American College of Cardiology y la American Heart Association, que establecen límites más bajos y estrategias de intervención anticipada para el colesterol LDL.
Esta convergencia pone de relieve la urgencia de actualizar los criterios de evaluación del riesgo cardiovascular, incorporando tanto biomarcadores emergentes como CHIP como los estándares tradicionales.
La clonal hematopoyesis de potencial indeterminado consiste en la presencia de mutaciones adquiridas en células madre sanguíneas que, a partir del 2% de presencia en el recuento celular, incrementan el riesgo de enfermedades cardiovasculares, cáncer y trastornos inflamatorios. La frecuencia de CHIP aumenta con la edad: solo el 2% de personas de 50 a 69 años presentan este marcador, frente al 10% en edades entre 70 y 79, el 20% en el rango de 80 a 89 y más del 39% en mayores de 90 años, según datos recopilados por el experto.
Su detección permite identificar riesgo de eventos graves más allá de factores convencionales como colesterol, tabaquismo o hipertensión, lo que subraya la necesidad de considerar este marcador en la evaluación de personas mayores.
A diferencia de la mayoría de los biomarcadores tradicionales, CHIP se ha convertido en una de las alteraciones genéticas adquiridas más frecuentes en adultos mayores. El hallazgo de que solo entre 0,5% y 1% de individuos con CHIP superior al 10% desarrollarán anualmente cánceres sanguíneos sugiere que los efectos proinflamatorios y la disfunción inmunitaria pueden manifestarse antes de la aparición de síntomas clínicos, según cohortes recientes mencionadas por Topol.
Las mutaciones más comunes asociadas a CHIP afectan a genes reguladores epigenéticos, como DNMT3A (48% de los casos), TET2 (22%) y ASXL1 (11%), con otros genes menos frecuentes, incluidos JAK2, TP53 y SF3B1. La presencia de CHIP se asocia a un incremento en el riesgo de eventos cardiovasculares, cáncer y condiciones inflamatorias, con una relación dosis-efecto según la frecuencia de la mutación detectada. De acuerdo con el análisis de Topol, el hazard ratio para eventos cardiovasculares en personas con CHIP es de 1,8, superior al asociado al tabaquismo, la hipertensión o el colesterol total mayor a 200 mg/dl (todos con 1,4).
La American Heart Association publicó recientemente una declaración científica identificando a CHIP como un potencial detonante de enfermedad cardiovascular. Diversas investigaciones han comenzado a desentrañar los factores que favorecen su aparición más allá de la edad avanzada, como el “inflammaging” o incremento proinflamatorio propio del envejecimiento, y la “inmunosenescencia” o deterioro del sistema inmunológico.
Nuevas guías y colesterol: el impacto del riesgo residual
Las guías clínicas actualizadas para el manejo del colesterol, elaboradas por el American College of Cardiology y la American Heart Association, establecen valores más bajos y estrategias de intervención más tempranas para reducir el riesgo de infartos y accidentes cerebrovasculares.
El colesterol LDL (“malo”) debe mantenerse por debajo de 100 mg/dl en personas con riesgo límite o intermedio, menos de 70 mg/dl en quienes tienen alto riesgo y menos de 55 mg/dl en quienes ya han sufrido un evento cardiovascular, según las recomendaciones publicadas en JACC y Circulation. Estas guías proponen intervenir antes, iniciando medicación si los valores no mejoran tras cambios en el estilo de vida, y sumar otros fármacos como ezetimiba, ácido bempedoico o anticuerpos monoclonales PCSK9 si no se alcanzan los objetivos.
Una innovación relevante es la incorporación de la calculadora PREVENT-ASCVD, que permite estimar el riesgo de eventos cardiovasculares a 10 años. Esta herramienta clasifica el riesgo en cuatro categorías y guía la decisión médica sobre cuándo iniciar una terapia para reducir los lípidos y la intensidad del tratamiento. Además, se reconoce que el riesgo cardiovascular puede modificarse por factores adicionales como antecedentes familiares, enfermedades inflamatorias crónicas, obesidad, diabetes, ascendencia específica o biomarcadores como la lipoproteína(a) y la proteína C reactiva de alta sensibilidad.
Características genéticas y vías moleculares de CHIP
Recientes estudios han identificado un polimorfismo genético en el cromosoma 17 asociado a protección frente al desarrollo de CHIP y ciertos cánceres hematológicos. Este hallazgo, basado en datos de tres cohortes independientes, apunta a una posible intervención terapéutica futura mediante la regulación de la proteína MSI-2, vinculada al ARN. La investigación plantea la posibilidad de interrumpir la formación de clones mutantes antes de que desencadenen patologías, abriendo una vía para tratamientos preventivos más específicos.
En términos de riesgo, no todas las mutaciones implican el mismo pronóstico ni afectan al mismo órgano: los clones DNMT3A se han vinculado con mejor supervivencia en cáncer de colon, mientras que mutaciones JAK2, aunque representan solo entre 0,5% y 4% de los casos de CHIP, se asocian de manera específica a complicaciones trombóticas, como la embolia pulmonar.
Diagnóstico, barreras y centros especializados
El diagnóstico de CHIP requiere pruebas de secuenciación genética profunda, idealmente en paneles dirigidos de alrededor de 100 genes y con cobertura mayor a 500X. El costo actual ronda los USD 950 por análisis, de acuerdo al protocolo aplicado por el laboratorio Lucence en el caso personal de Topol, lo que constituye una barrera significativa para su accesibilidad. Este escenario contrasta con la tendencia a la baja en los costos de secuenciación genómica y refuerza la demanda de exámenes asequibles apoyados en ensayos clínicos robustos.
Actualmente existen dos centros académicos dedicados a la atención de CHIP: la Universidad de Chicago y la Cleveland Clinic; además, Yale Medicine cuenta con una clínica híbrida de cardiooncología, según la doctora Jennifer Kwan citada por Topol.
Tratamientos emergentes y perspectivas
La evidencia más sólida indica que la colchicina en dosis bajas reduce de manera consistente los marcadores CHIP, según un ensayo aleatorizado controlado con seguimiento longitudinal.
Este fármaco, genérico y de bajo costo, ya demostró eficacia en modelos murinos de aterosclerosis y en pacientes con mutaciones TET2, tanto para reducir placas de ateroma como para prevenir infartos. Alternativamente, anticuerpos neutralizantes de IL-1β y bloqueadores selectivos de inflamasomas han mostrado efectos positivos, especialmente en mutaciones TET2. Otras intervenciones candidatas incluyen la metformina (para DNMT3A), la vitamina C (TET2), inhibidores de interleuquinas como IL-6 y fármacos GLP-1 por su acción antiinflamatoria. Continúa en evaluación el inhibidor del inflamasoma NLRP3, selnoflast, actualmente en ensayo clínico para CHIP.
El seguimiento precoz permitiría anticipar enfermedades graves y diseñar estrategias de prevención más precisas que los marcadores inflamatorios tradicionales, como la proteína C reactiva ultrasensible, de baja especificidad.
El artículo de Ground Truths plantea por qué, pese a la magnitud y solidez de la evidencia, aún no existen recomendaciones universales ni guías integradas para la detección y tratamiento de CHIP en adultos mayores.
Según Topol, este proceso podría tardar varios años en resolverse, como ocurrió con otros biomarcadores cardiovasculares, y dependerá tanto de la consolidación de la evidencia clínica como de la reducción de los costos de diagnóstico y la generación de protocolos de intervención accesibles.