A diferencia de tejidos como la córnea, capaces de repararse rápidamente, el cerebro adulto permanece estable ante la lesión y muestra escaso potencial regenerativo, salvo en situaciones de trauma o enfermedad.
Esta limitación llevó a investigadores de los Estados Unidos y Singapur a explorar nuevas vías para la reparación cerebral.
Los resultados en base a modelos con ratones señalan un cambio de paradigma en la integración neuronal, según el estudio publicado en la revista Cell Stem Cell.
Consiguieron que las células madre trasplantadas sobrevivieran en zonas cerebrales dañadas y se transformaran en neuronas capaces de reconectar circuitos interrumpidos. Esto demuestra que sería posible restaurar la conectividad neuronal tras el ACV.
Obstáculos en la regeneración cerebral
El principal obstáculo es el ambiente hostil que enfrenta cualquier intento de terapia regenerativa en el cerebro dañado.
“En el cerebro adulto, tras un ataque cerebrovascular, se forma un quiste, una cavidad llena de todo tipo de moléculas inflamatorias, así que es como si las células terapéuticas estuviesen en un pantano peligroso lleno de amenazas”, dijo Su-Chun Zhang, director del Centro para Enfermedades Neurológicas en el Instituto de Descubrimientos Médicos Sanford Burnham Prebys y uno de los autores del estudio.
Además, la presencia de tejido cicatricial refuerza este entorno adverso: “El tejido cicatricial rodea la cavidad para proteger el cerebro de más daño, pero también crea una barrera contra cualquier regeneración potencial”, añadió Zhang.
Estas dificultades impulsaron estrategias alternativas, como injertar nuevas células cerca de la región dañada, con el objetivo de restablecer los circuitos mediante un rodeo.
Para Zhang, ese abordaje resulta insuficiente: “Tras un ACV, la lesión suele ser muy grande y presenta un reto inmenso para los esfuerzos de reconectar funcionalmente el cerebro con el tronco cerebral y la médula espinal”.
Un nuevo enfoque experimental
Frente a ese desafío, el equipo desarrolló un método que combina pequeñas moléculas y proteínas estructurales, lo que permitió que las células trasplantadas sobrevivieran dentro de la cavidad creada por el ictus y ocuparan la zona dañada.
La investigación reveló un fenómeno relevante: “Una vez que las células trasplantadas pueden sobrevivir y convertirse en neuronas, comenzamos a preguntarnos si esas neuronas serían capaces de atravesar la cicatriz y extender conexiones funcionales, reconstruyendo los circuitos interrumpidos”, expresó Zhang.
Comprobar la viabilidad y el crecimiento de nuevas neuronas no era suficiente; era fundamental recuperar la precisión de las conexiones cerebrales originales.
“Descubrimos que diferentes tipos de neuronas trasplantadas encontraban sus propios pares incluso en el contexto complicado del cerebro adulto”, señaló Zhang. “Todavía pueden hallar sus objetivos de manera muy específica”, añadió.
Descubrimientos sobre la orientación neuronal
Reconstrucciones tridimensionales de estas neuronas demostraron que los patrones de proyecciones espinosas, esenciales para la conectividad del sistema nervioso, coinciden con los que presentan las neuronas normales entre la corteza cerebral y la médula espinal.
Para analizar la capacidad de orientación de las neuronas regeneradas, el equipo empleó códigos genéticos de rastreo, integrados con secuenciación de perfiles de expresión génica.
Zhang puntualizó: “Revelamos que cada tipo celular tiene su propio código y, una vez que se convierten en neuronas, ese código les indica enviar sus proyecciones o axones a distintas partes del cerebro y la médula espinal”.
Zhang describió el alcance de este hallazgo: “Es la primera vez que se reporta este fenómeno tan llamativo y es importante porque básicamente nos dice que, si contamos con los tipos adecuados de células trasplantadas, ellas ya saben a dónde ir y qué hacer para reparar lo perdido”.
La investigación, respaldada por el Consejo Nacional de Investigación Médica de Singapur y la Escuela Médica de la Universidad de Duke, utilizó aprendizaje automático para identificar cuatro subtipos neuronales derivados de las células trasplantadas, cada uno con patrones singulares de expresión génica responsables de guiar la extensión de los axones.
Así lograron comprobar por qué los axones de cada subtipo forman circuitos coherentes con la misma región cerebral.
El impacto funcional depende, además, de factores de transcripción que controlan esos patrones genéticos. Al eliminar un factor conocido como Ctip2 de las células madre, observaron que las proyecciones axonales cambiaban por completo, con un aumento de axones hacia el hipocampo y la amígdala.
Zhang resumió la relevancia clínica de estos avances: “Si aprendemos más sobre estos subtipos de neuronas trasplantadas, podríamos predecir sus proyecciones y conectividad para seleccionar los tipos neuronales apropiados en la reconstrucción dirigida de circuitos en pacientes”.
Añadió: “Esto abre un futuro prometedor para la terapia celular en beneficio de millones de personas que sufren accidentes cerebrovasculares y otras enfermedades neurológicas devastadoras”.